Extractables y lixiviados: Evaluación toxicológica y análisis de riesgos

El pasado 7 de Julio 2020 tuvo lugar el curso “Extractables y lixiviados: Evaluación toxicológica y análisis de riesgos”, con 42 asistentes que se conectaron vía online.

Los materiales en contacto con los medicamentos tanto durante su fabricación como en su dosificación y almacenamiento deben ser no reactivos, y no tener aditivos que puedan afectar a la estabilidad y la seguridad del fármaco.

Según las diferentes normativas y guías, hay varias recomendaciones sobre cómo abordar los estudios de extracción y lixiviables en función del tipo de producto y vía de administración.

Así, según la FDA y de acuerdo con la guía desarrollada (Industry on Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (FDA, 1999)), los productos que sean inyectables, por inhalación, oftálmicos o transdérmicos deben tener un estudio amplio sobre las características de los materiales utilizados. Este análisis de riesgos comprende un estudio analítico de extracción en el que se identifiquen y cuantifiquen aquéllos compuestos que pueden migrar al producto y una evaluación toxicológica de aquellas sustancias para determinar si la concentración a la que pudiera estar expuesta el paciente tiene relevancia desde el punto de vista toxicológico. Cuando en el estudio de extracción se observa la presencia de uno o más extractables por encima de los limites toxicológicamente seguros, sería necesario realizar un estudio de lixiviablespara verificar si en condiciones normales de almacenamiento el medicamento se ve afectado por la interacción con el material que lo contiene y si se observan dichas impurezas. Para ello, se proporcionaría unos niveles de concentración considerados seguros y que, en ningún momento, salvo causa justificada, se pueden superar.

Según lo indicado por la EMA, los estudios de extracción son siempre necesarios para aquellos materiales plásticos de productos no sólidos inhalados, oftálmicos y parenteral y para aquellos de uso tópico u oral para los que no se haya podido certificar el cumplimiento con la legislacion alimentaria o no hayan sido descritos en la farmacopeaDe acuerdo con las guías europeas el estudio de extracción se llevaría a cabo en condiciones forzadas de laboratorio, poniéndolo en contacto con disolventes que simulen la capacidad de extracción del producto farmacéutico según las sustancias activas y la vía de administración.

Para los estudios de extracción, se utilizan diferentes técnicas analíticas y de preparación de muestra en función de los disolventes y condiciones seleccionadas previamente. Así, se pueden aplicar técnicas como:

  • Headspace Gas Chromatography / Mass Spectrometry (HS-GC/MS) Screening to determine volatile organic compounds (VOC);
  • Gas Chromatography / Mass Spectrometry (GC/MS) Screening to determine semi-volatile organic compounds (SVOC);
  • • High Resolution Accurate Mass (HRAM) UPLC/MS to determine non-volatile organic compounds (NVOC)
  • • Inductively Coupled Plasma / Optical Emission Spectroscopy (ICP/OES) for element analysis.
  • • Ion chromatography (IC) for the detection of ions.

Las sustancias encontradas en el estudio de extracción se compararán con un el nivel de concentración seguro desde el punto de vista toxicológico (TTC (Threshold of Toxicological Concern), el cual se define como la cantidad aceptable de ingesta o exposición que no produce ningún efecto adverso. Valores específicos se pueden y serán necesarios para aquellos compuestos que superen el TTC genérico y que tengan un perfil toxicológico de cierta toxicidad.

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